Таксаны как первая и вторая линии химиотерапии метастатического рака предстательной железы

Мишугин С.В., Скворцова Т.Н., Соков Д.Г., Русаков И.Г.

Рак предстательной железы (РПЖ) является одним из наиболее распространенных онкологических заболеваний у мужчин. Ежегодно в мире регистрируют более 600 000 новых случаев этого заболевания, а в ряде стран, где отмечена его наиболее высокая встречаемость (США, Канада, страны северной Европы) он занял первое место в структуре онкологической патологии у мужчин [1,2].
В РФ в последнее десятилетие отмечен бурный рост заболеваемости РПЖ с 11580 вновь выявленных случаев в 2000 г. до 28552 – в 2011г. К сожалению, более чем у половины больных заболевание регистрируется в распространенных формах, в лечении которых основное место занимает гормонотерапия (ГТ) [3].
Достичь стабилизации заболевания путем блокады андрогенов удается более чем у 80% больных, но среднее время до прогрессирования после проведенной ГТ при метастатической форме РПЖ составляет всего около 2-х лет [4].
Несмотря на кастрационный уровень тестостерона, почти у 80% этих пациентов в течение 12-24 месяцев заболевание прогрессирует с развитием кастратрефрактерной формы [5].
Группу таких больных характеризует отсутствие эффекта от стандартного гормонального лечения: рост простатспецифического антигена (ПСА) на фоне кастрационного уровня тестостерона, прогрессирование поражения лимфоузлов и/или костных и висцеральных метастазов. Средняя продолжительность их жизни без дополнительной терапии не превышает 6-12 месяцев [6].
Современные химиотерапевтические лекарственные препараты демонстрируют эффективность в снижении уровня ПСА, регрессии опухоли со стороны локо-регионарного поражения и метастатических очагов, способствуют повышению качества жизни пациентов, увеличению времени до прогрессирования и общей выживаемости [7].
«Золотым стандартом» терапии мРПЖ до появления таксанов была утвержденная Американским комитетом по контролю за качеством лекарств и пищевых добавок (FDA) комбинация митоксантрона с преднизолоном. Однако установлено, что эта схема оказывает лишь симптоматический эффект, практически не влияя на безрецидивную выживаемость и продолжительность жизни больных [8].
В 2008 г. было завершено крупное многоцентровое рандомизированное исследование III фазы TAX 327, включающее анализ терапии 1006 пациентов, страдающих метастатическим кастратрефрактерным РПЖ [9].
В исследовании сравнивалась эффективность 2 различных режимов – комбинации доцетаксела и преднизолона и комбинации митоксантрона и преднизолона.
Все больные больные были рандомизированы в группы:

• доцетаксел (Таксотер) 30 мг/м2 еженедельно 5 введений каждые 6 недель;
• доцетаксел (Таксотер) 75 мг/м2 каждые 3 недели;
• митоксантрон 12 мг/м2 каждые 3 недели.

Пациенты всех трех групп дополнительно получали преднизолон. Медиана продолжительности жизни составила 19,2 мес. во 2-й группе (доцетаксела каждые 3 недели), 17,8 мес. в 1-й группе (доцетаксел еженедельно) и 16,3 мес. в группе митоксантрона. Около четверти больных, получавших лечение доцетакселом, отметили существенное улучшение качества жизни. Примерно у половины больных, получавших доцетаксел, отмечено снижение ПСА на 50%. Побочные эффекты терапии доцетакселом включали нейтропению III-IV степени у 32% больных, получавших препарат каждые 3 недели, и только у 1,5% больных, получавших его еженедельно. Среди других побочных эффектов встречались слабость, алопеция, диарея, нейропатия, периферические отеки, снижение половой функции. Был сделан вывод о преимуществе трехнедельного режима введения доцетаксела с точки зрения паллиативного эффекта и продолжительности жизни [10].
Схожие результаты были получены в отечественном исследовании (TANDEM) c аналогичным дизайном [11].
С целью изучения возможностей повышения эффективности современной химиотерапии путем комбинации ее с дополнительной ГТ было проведено исследование SWOG 9916 [12], результаты которого опубликованы в 2004 году.
После рандомизации на две группы мужчинам с кастратрефрактерным раком простаты было проведено лечение по следующим схемам:

• 1-я группа – доцетаксел (Таксотер) в дозе 60 мг/м2 на 2-й день, эстрамустин – 280 мг перорально 3 раза в день с 1-го по 5-й день каждые 3 нед;
• 2-я группа – митоксантрон в дозе12 мг/м2 каждые 3 нед на фоне преднизолона – 5 мг 2 раза в сутки длительно.

В данном исследовании выявлено достоверное улучшение отдаленных результатов лечения у больных, получавших терапию доцетакселом в комбинации с эстрамустином (продолжительность жизни – 17,5 мес. в 1-й группе и 15,6 мес. – во 2-й, р=0,02; время до прогрессирования – 6,3 и 3,2 мес. соответственно, р <0,001), однако увеличение токсичности за счет включения в схему лечения эстрогена и необходимость снижения дозы цитостатика не позволило рекомендовать этот вариант для применения в широкой клинической практике, хотя сочетание цитостатической терапии с другим вариантом ГТ (медикаментозная или хирургическая кастрация) признается большинством авторов целесообразным.
Нами проведено исследование, в которое было включено 60 пациентов с ГРРПЖ.
Были выделены 2 группы пациентов:
1-я группа (n =31) получала доцетаксел (Таксотер) в дозе 75 мг/м2 каждые 3 недели + агонисты ЛГРГ (медикаментозная кастрация).
2-я группа (n =29) – получала монотерапию доцетакселом (Таксотер) в дозе 75 мг/м2 каждые 3 недели.
Уровень сывороточного тестостерона у всех этих больных до включения в исследование был значительно выше кастрационного (1,7 нмоль/л), поскольку все они получали антиандрогены (бикалутамид) в высокой дозе не менее 3 месяцев после регистрации кастратрезистентности, после чего в течение месяца не получали гормональную терапию для регистрации синдрома отмены.
В обеих группах больные были приблизительно сопоставимы по возрасту, степени дифференцировки опухоли и характеру предшествующего лечения. По характеру костного метастазирования большая часть пациентов обеих групп соответствовала критериям Soloway 3-4.
Обеспечение высокого качества жизни пациентов с метастатическим РПЖ является решающим фактором при выборе схемы лечения, для этого оценивались уровень болевого синдрома и статус активности больных как составляющие параметры качества жизни. Уровень болевой градации оценивался по четырех бальной шкале ВОЗ, оценка общего состояния – по системе Карновского.
Применение доцетаксела (Таксотер) в сочетании с аналогом лютеинизирующего гонадотропин-рилизинг гормона (а-ЛГРГ) позволило повысить показатель статуса активности у 5 (16,1%) пациентов первой и у 3 (10,3%) больных второй групп (p=0,06), что в сочетании с уменьшением уровня болевого синдрома у 41,9% больных в первой группе и у 37,9 % (p<0,05) во второй, демонстрирует положительное влияние терапии на улучшение качества жизни.
Положительный ответ в виде снижения ПСА более чем на 50 % отмечен у равного количества больных – по 11 в каждой группе, но если это снижение наступило в первой группе у большинства больных (10) после 2-го и 3-го курсов, то во второй группе этот эффект отмечен у 6 пациентов только после 4-го и 5-го курсов доцетаксела.
Прогрессирование опухолевого процесса в виде появления дополнительных очагов через 6 месяцев после начала химиотерапии отмечено у 9 пациентов первой и у 13 больных второй групп. Средняя продолжительность жизни больных, которые не получали следующей лини терапии составила 15,5 мес. в 1-й группе и 13,6 мес. – во 2-й.
В последние годы продолжались поиски модификации структуры производных таксанов, которые обладали бы дополнительным противоопухолевым эффектом после развития резистентности к известным препаратам. В результате небольшой модификации в структуре доцетаксела был создан новый препарат – кабазитаксел, который преодолевает резистентность к клеточным культурам in vivo и in vitro и продемонстрировал активность на моделях доцетаксел- чувствительных и доцетаксел-резистентных клеток.
Показана способность препарата преодолевать гематоэнцефалический барьер и эффективность при поражении позвоночника и спинного мозга (противоопухолевая активность и симптоматический эффект) [13].
Рандомизированное многоцентровое исследование 3-й фазы TROPIC (Treatment of Hormone-Refractory Metastatic Prostate Cancer Previously Treated with a Taxotere-Сontaining Regimen), в котором проведено сравнение эффективности кабазитаксела с митоксантроном при метастатическом доцетаксел-резистентном РПЖ, показало, что применение кабазитаксела (Джевтана) позволило существенно увеличить медиану общей выживаемости (15,1 мес. против 12,7 мес.) и снизить риск смерти на 30% [14]. Через 2 года после начала лечения 28% пациентов были живы, тогда как в группе больных, получавших митоксантрон, к этому сроку остались в живых только 17% больных. Существенно увеличился период без прогрессирования болезни – 2,8 мес. по сравнению с 1,4 мес. в контрольной группе [15].
В этой работе была отмечена достаточно высокая гематологическая токсичность препарата в виде развития фебрильных нейтропений. Однако ряд исследований (например, German Compassionate Use Program – CUP) показали, что выполнение рекомендаций Американского Общества клинической онкологии по профилактическому назначению стимуляторов лейкопоэза обеспечивает более чем двукратное снижение вероятности развития этого осложнения [16].
Под нашим наблюдением с октября 2012 г. находились 18 больных, которые получили от 6 до 9 курсов доцетаксела (11 в условиях медикаментозной кастрации и 7 без применения ГТ). У 17 из них было отмечено прогрессирование опухолевого процесса: появление новых костных очагов у 7 больных, у 2 – выявлены и морфологически верифицированы подвздошные и парааортальные увеличенные лимфоузлы, у 1 больного появились метастазы в легких, у остальных 7 больных – стойкое повышение ПСА на фоне терапии (более 6 месяцев). У 1 пациента поводом для прекращения лечения доцетакселом стала выраженная полинейропатия после 7 курсов терапии, хотя уровень ПСА оставался стабильным. 8 больных продолжают получать лечение кабазитакселом (Джевтана) на фоне положительной динамики ПСА в течение от 8 до 3 месяцев, у 5 пациентов наблюдалась стабилизация длительностью 4-6 месяцев, после чего отмечено прогрессирование, еще 5 пациентов были переведены на другие варианты лечения на фоне регистрации роста ПСА после 3 курсов лечения кабазитакселом.
Снижение уровня лейкоцитов отмечено у всех больных, получивших более двух курсов кабазитаксела, однако назначение стимуляторов лейкопоэза уже при первых признаках лейкопении позволило избежать серьезных осложнений (лейкопения 3-4 ст. отмечена только у 5 больных без тяжелых последствий).
Случаев фебрильных нейтропений в наших наблюдениях не было. Ни у одного больного, получавшего кабазитаксел (Джевтана) лечение не было прекращено из-за токсических осложнений. Таким образом, последовательное назначение таксанов – доцетаксел (Таксотер) в первой линии и кабазитаксел (Джевтана) во второй – позволяет увеличить продолжительность жизни больных с метастатическим РПЖ и повысить качество жизни. Цитостатическую терапию первой линии целесообразно проводить на фоне продолжения кастрационной терапии.