Абиратерон в лечении гомонрезистентного рака предстательной железы

Авторы: И.Г. Русаков, Т.Н. Скворцова, С. В. Мишугин.
Рак предстательной железы (РПЖ) на сегодняшний день остается одной из актуальных проблем мужского населения старшего возраста. В РФ число мужчин заболевших раком предстательной жедезы ( РПЖ) в 2012 г.составило 29082, тогда как в 2000 г было выявлено 11580.[1]
Учитывая критическую важность тестостерона для роста РПЖ, обязательным условием успешного лечения является сведение к минимуму выработки данного андрогена. Стандартные методы андроген-депривационной терапии, в частности орхиэктомии, и применение аналогов гонадолиберина, приводят к остановке выработки андрогенов в яичках, не обладая эффектом в отношении выработки андрогенов в надпочечниках.
В настоящее время проводятся многоцентровые рандомизированные исследования II-III фазы с использованием новых химиотерапевтических агентов (кабазитаксел), иммунопрепаратов (ипилимумаб, EMD525797 и др.), вакцин (сипулейцел-T), таргетных агентов, а также группы блокаторов синтеза андрогенов (абиратерона ацетат, ортеронел).
В исследование C0U-AA-301, посвященное оценке эффективности терапии абиратерона ацетата у пациентов с метастатическим кастрационно-резистентным РПЖ (мКРРПЖ) после неэффективности химиотерапии таксанами, было включено 1195 пациентов из 13-ти стран мира. Первая группа пациентов получала ежедневно абиратерона ацетат однократно вместе с преднизоном, а 2-я - плацебо с преднизоном перорально. Терапия продолжалась до прогрессии. Основной целью исследования была оценка общей выживаемости (ОВ), также оценивались время до прогрессирования (ВДП), выживаемость без прогрессии (ВБП) и общий клинический ответ. Медиана наблюдения больных составила 12,8 мес. Согласно опубликованным Johann S. de Bono результатам исследования, ОВ была выше в группе абиратерона ацетата, чем в группе плацебо с преднизоном, значения составили 14,8 мес и 10,9 мес соответственно. Все дополнительные оцениваемые показатели, такие как время до ПСА-прогрессии (10,2 мес и 6,6 мес), ВБП (5,6 мес и 3,6 мес) и частота ПСА-ответа (29 % и 6 %), свидетельствовали в пользу абиратерона ацетата. Так же в ходе исследования были доказаны преимущества для пациентов, получавших терапию абиратерона ацетатом, по сравнению с группой пациентов, находящихся на терапии плацебо, по следующим показателям: качество жизни (общий функциональный статус), снижение степени и продолжительности выраженности болевого синдрома, снижение риска развития скелетных осложнений.
С момента первой регистрации в 2011 году в США препарат Зитига® был зарегистрирован в более чем 50 странах. Препарат получают более 30 000 мужчин во всем мире, и в настоящее время он быстро становится основным препаратом для лечения мКРРПЖ.
Федеральная служба по надзору в сфере здравоохранения и социального развития зарегистрировала препарат Зитига® (абиратерона ацетат) в России в 2012г.
Под нашим наблюдением в онкоурологических стационарах и поликлиниках ДЗ г. Москвы с ноября 2013г по октябрь 2014г находятся 42 пациента с гормонорезистентным метастатическим раком предстательной железы, ранее получавших химиотерапию.
До включения в исследование 32 пациента получили в 1- ой линии от 3-24 курсов Таксотера в дозе 85 мг\м2- 1 день интервал 21 день на фоне стандартной премедикации дексаметазоном, из них:
8 человек получили 3 курса, у 1 больного лечение было отменено в связи с проявлениями гематологической токсичности (стойкая нейтропения III- ст); у 7 из которых отмечено прогрессирование заболевания в виде появления новых метастатических очагов в костях, легких, лимфатических узлах, (4-м больным во второй линии химиотерапии проводилось лечение Кабазитакселом в дозе 25 мг\м2 1 день в комбинации с преднизолоном 10 мг в сутки ежедневно,2 больных получили 6 курсов химиотерапии, лечение было завершено в связи с прогрессированием заболевания в виде появления новых метастатических очагов в костях, у 1 больного лечение окончено после 4-го курса химиотерапии в связи с развитием стойкой гематологической токсичности (анемия II-III) , у 1 больного лечение окончено в связи с явлениями нейропатии II степени);
10 пациентов получили 6 курсов химиотерапии, у 4-х отмечено прогрессирование заболевания в виде появления костных метастазов, метастазов в легкие и плевру, стойкого роста ПСА, у 2 больных отмечена гематологическая токсичность ( нейтропения III-IV ст, анемия III ст), у 2-х больных астения II-III ст, у 2-х больных гастроинтестинальная токсичность II-III ст.;
9 больных получили 9 курсов химиотерапии из них у 4-х отмечено появление новых костных метастазов а также метастазов в легкие на фоне стойкого роста ПСА, у 3 больных был отмечен стойкий рост ПСА, у 1-го больного отмечена гематологическая токсичность (стойкая нейтропения III- ст), у 1 больного нейропатия II-III ст.;
4 пациента получили 12 курсов химиотерапии, у 3- х отмечено прогрессирование заболевания в виде появления новых костных метастазов, увеличение количества и размеров метастазов в легких, забрюшинных лимфоузлах , у одного больного стойкое повышение ПСА.
1 больной получил 24 курса химиотерапии лечение прекращено в связи с прогрессированием заболевания в идее появления новых костных метастазов и стойкого роста ПСА.
10 больных получили от 3-х до 9 курсов химиотерапии Митоксантроном в дозе 10 мг\и2 -1 день с интервалом 21 день и 10 мг преднизолона в сутки ежедневно. 1 больной получил во второй линии Кабазитаксел в дозе 25 мг\м2 1 день в комбинации с преднизолоном 10 мг в сутки ежедневно. Пациенту проведено 8 курсов химиотерапии Кабазитаксел, лечение завершено в связи с прогрессированием заболевания в виде появления новых костных метастазов, а также метастатического поражения забрюшинных лимфоузлов. У всех больных после проведенного лечения выявлено прогрессирование заболевания. Среди них у 7 выявлены новые костные метастазы, у 6 обнаружены и морфологически верифицированы метастазы в подвздошные и забрюшинные л/узлы, у 2 больных выявлены метастазы в легкие.
Всем больным проводились общеклинические лабораторные исследования: общий развернутый анализ крови, биохимический анализ крови, определение уровня простатспецифического антигена (ПСА) и тестостерона, ЭКГ и Эхо-КГ с учетом значения фракции выброса не менее 50%, обзорную рентгенографию органов грудной клетки, эхографическое исследование органов брюшной полости, трансректальное эхографическое исследование предстательной железы, мочевого пузыря.
Следующим этапом обследования была остеосцинтиграфия и компьютерная томография с исследованием органов брюшной полости, малого таза, регионарных и отдаленных лимфатических узлов. У всех больных качество жизни определялось оценкой статуса активности по системе Карновского и уровня болевого синдрома по четырехбальной системе, одобренной ВОЗ.


Статус активности больных до начала лечения.

Таким образом, 21 пациентов было включено со статусом активности 80-100%,11 со статусом активности 60-70% и 8 больных со статусом активности 50-60%,2 больных со статусом активности 30-50 по системе Карновского.
У всех пациентов к началу лечения имелось морфологическое подтверждение диагноза рака предстательной железы. В большинстве случаев это были низкодифференцированные формы рака. В 100% случаев мы столкнулись с различными вариантами аденокарциномы. Распределение по шкале Глисона было следующим: 4 балла у 1 больного, 5 баллов у 6 больных, 6 баллов- у 8 больных, 7 баллов у 11 больных,8 баллов 10 больных, 9 балов у 6 больных.
Возраст больных распределился между 60 и 84 годами. Средний возраст больных составил 72,2 + 11,8 лет. В возрасте 60 лет и старше было 78,4 % пациентов. Комплексное обследование до начала проведения лечения позволило выявить у 33 больных (78,5%) пациентов сопутствующие заболевания различной степени тяжести. У 26 больных ведущее место занимали заболевания сердечно-сосудистой системы: гипертоническая болезнь различной степени (в т.ч. с перенесенным ОНМК в анамнезе), хроническая ишемическая болезнь сердца (в т.ч. с перенесенным инфарктом миокарда в анамнезе), общий атеросклероз, атеросклероз коронарных артерий и сосудов головного мозга, заболевания желудочно-кишечного тракта - хронический гастрит, хронический холецистопанкреатит, хронический колит, ожирение.


Сравнительная характеристика пациентов, в зависимости от уровня ПСА до начала лечения.

Таким образом, основная масса больных имела уровень простатспецифического антигена больше 50 нг/мл (при норме до 4 нг/мл).
Суточная доза препарата Зитига для всех больных составляла 1 г (4 таб. по 250 мг) 1 раз/сут за 1 ч до еды или через 2 ч после еды.
Препарат Зитига применялся вместе с низкими дозами преднизолона. Рекомендуемая доза преднизолона составляла 10 мг/сут- ежедневно.
Больные с костными метастазами получали бисфосфонаты. Пациенты получали Золендроновую кислоту в дозе 4 мг в\в капельно с интервалом 28 дней.
До настоящего времени больным было проведено от 1 до 11,5 месяцев терапии абиратероном. По достижению 6 месяцев лечения оценивалась динамика проводимой терапии. В случае положительной динамики и функциональной сохранности пациента лечение продолжалось в прежнем режиме. Минимальное время проведения лечения – два месяца, максимальное – 11,5 месяцев.
На данный момент 2 пациента получили 2 курса, 6 пациентов 3 курса,2 пациента 4 курса, 4 пациента 5 курсов, 8 пациентов 6 курсов, 9 пациентов 7 курсов, 4 пациента 8 курсов,3 пациента 9 курсов, 2 пациента 10 курсов 1 больной 11 курсов и 1 больной 11,5 курсов. Шесть курсов и более получили 28 человек (66,6%). Среднее время лечения составило 8,25 мес.


Количество проведенных курсов химиотерапии

Традиционным основополагающим критерием ответа в лечении рака предстательной железы является динамика уровня ПСА крови. В ответ на лечение, снижение уровня ПСА более чем на 50 % от исходного, до начала лечения отмечено у 22 пациентов (52,3 %). Из этого числа, снижение уровня ПСА ниже 80 % зарегистрировано у 7 пациентов (16,6 %). Стабилизация уровня ПСА отмечена у 9 пациентов (21,4%). Прогрессивный рост ПСА определялся у 11 больных (26,1%).

Ведущим критерием эффективности лекарственной химиотерапии является оценка динамики уровня ПСА. В зависимости от продолжительности цикла химиотерапии проводилась оценка уровня ПСА, каждые три недели (перед планируемым введением). Положительная динамика изменения уровня ПСА в ответ на проводимое лечение оценивалась нами как:

1. снижение уровня ПСА на 50% от исходного до начала терапии;
2. снижение уровня ПСА на 80% и более от исходного до начала терапии;
3. повышение уровня ПСА, т.е. прогрессирование;
4. стабилизация уровня ПСА, которая оценивалась как отсутствие прогрессирования с одной стороны и отсутствие снижения уровня ПСА на 50% и более с другой стороны.

Период ответа по уровню ПСА определялся от момента его снижения до возврата на первоначальный уровень и выше.
Для изучения объективного ответа со стороны костных метастазов оценка проводилась по системе M.S. Soloway. Критериями оценки по данным остеосцинтиграфии являлись:

• отсутствие новых очагов поражения;
• исчезновение ранее выявленных очагов поражения;
• снижение % накопления радиофармпрепарата в участках поражения костных тканей.

Для пациентов с поражением лимфатических узлов и висцеральными метастазами применялись критерии оценки регрессии измеряемых солидных опухолей (RECIST).
Оценка эффекта, показала следующие результаты: снижение уровня ПСА более чем на 50% зафиксировано у 22 пациентов, а снижение ПСА более чем на 80 % у 7 больных.


Результаты изменения ПСА в группе монотерапии Абиратероном

Таким образом, общий ответ по уровню ПСА отмечен у 31 пациента (73,8%). Было отмечено, что у 11 пациентов с положительной динамикой ПСА произошла стабилизация патологических процессов в костной системе, у 6 больных стабилизация отмечена в лимфатической системе, частичная регрессия лимфоузлов отмечена у 4 больных; у 6 больных с метастатическим поражением легких, в том числе и 1 больной с поражением плевры- отмечена стабилизация процесса у 2 больных частичный эффект в виде уменьшения количества и размеров метастатических очагов.
У 11 пациентов отмечено прогрессирующее повышение уровня ПСА, из них у 5 больных отмечено прогрессирование со стороны костных метастазов, у 2 больных прогрессирование заболевания со стороны лимфатической системы, у 3 больных появились, увеличились и появились новые очаги в легких, у 1 больного отмечено стойкое повышение Пса без признаков висцеральных и костных метастазов.
Следовательно, с точки зрения изменения ПСА можно утверждать о статистической достоверности эффективности лечения.
Ответ на лечение пациентов с депозитами в костной системе в виде стабилизации процесса имелся в 11 случаях из 16 (68,7%). Отмечалась стабилизация патологических процессов в костном метастатическом очаге по данным остеосцинтиографии. Фиксировалось отсутствие новых очагов накопления радиофармпрепарата по окончанию лечения.
В связи с прогрессированием опухолевого процесса в костях после проведенных 3х курсов х/терапии 5 пациентов были переведены на другие варианты лечения, также у этих больных было зафиксировано стойкое повышение ПСА.
Определяющий критерий эффективности ХТ представлен продолжительностью жизни больных после окончания лечения, которая составила 11,5 мес.
Нами проанализированы показатели одногодичной выживаемости. Одногодичная выживаемость составила 71,4 %.
Следует обратить внимание на тот факт, что у 4-х больных отмечен частичный эффект на терапию Абиратероном и все эти больные в 1-ой линии х\терапии получали Таксотер и были сняты с лечения в связи с развитием различного рода токсичности.
У 23-х больных отмечена стабилизация процесса, из них 8 больных получали в 1-ой линии х\терапии Таксотер, лечение было прекращено в связи с развитием различного рода токсичности, 13 больных получивших в 1-ой линии Таксотер переведены на Абиратерон в связи с развитием прогрессирования заболевания. А еще у 2-х больных отмечена стабилизация процесса после Кабазитаксела во 2-ой лини химиотерапии.
Таким образом ответ на лечение Абиратероном был выше у тех больных которые были сняты с лечения Таксанами по причине токсичности, а не по причине прогрессирования заболевания.
Среди нежелательных явлений I-II степени мы наиболее часто (≥10%) отмечали периферические отеки, гипокалиемия, повышение АД, инфекции мочевыводящих путей, увеличение активности АЛТ или АСТ.
Нежелательные реакции систематизированы относительно каждой из систем органов с использованием следующей классификации частоты встречаемости: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100, <1/10), нечасто (≥1/1000, <1/100), редко (≥1/10 000,<1/1000), очень редко (<1/10 000, включая единичные случаи).
Летальные исходы по причине прогрессирования болезни, в течение 30 дней с момента приема последней дозы исследуемого препарата отмечены не были.
Редукция дозы Абиратерона не проводилась. В случае развития у 4 больных токсического эффекта (печеночной и кардиотоксичности) препарат был отменен.
У 3 больных отмечена печеночная токсичность III-IV ст, у 2 больных после 3 курса и у 1 больного после 5 курса, в виде повышения уровня билирубина, а также печеночных трансаминаз, которая не купировалась гепатопротекторной терапией более 23 дней. У 6 больных наблюдалась печеночная токсичность I-II ст, успешно купировалась применение гепатопротекторов.
У 1 пациента после проведения 3-х курсов лечения была отмечена левожелудочковая недостаточность, уменьшение ФВ левого желудочка до 38%, стенокардия напряжения 2 ф.к. Лечение было приостановлено, больному поводилась кардиопротекторная терапия в течении 46 дней, по истечении которых при контрольном обследовании было выявлено прогрессирование заболевания в виде роста ПСА, также у этого больного было отмечено прогрессирование метастазов в костях.
Самым частым токсическим осложнением являлись периферические отеки 1-2 степени у 19 пациентов (45,2%). Отеки носили преходящий характер на фоне проведения лечения, после прекращения лечения у 2 больных в связи с развитием печеночной токсичности и у 1 одного больного в связи с кардиотоксичностью, а также у 8 больных, выбывших в связи с прогрессированием заболевания, отеки самостоятельно купировались без применения медикаментозного лечения, у 3-х больных выбывших в связи с прогрессированием заболевания, отеки сохранялись на протяжении более 25 дней этим пациентам была проведена мочегонная терапия, с полным эффектом. Объективного ухудшения состояния больных не приносили. Вторым по частоте побочным эффектам была гипокалиемия , которая имела место у 18 пациентов (42,8%), в 7-ми случаях сопровождаясь тахикардией, 11 больных перенесли бессимптомно. Проводилась сопроводительная терапия инфузионным введением Калия хлорида 0,4 % 20 мл в\в кап до нормализации показателей , с последующим перманентным пероральным приемом Панангина.
Аналогичный умеренный характер носила артериальная гипертензия, наблюдалась у 16 пациентов, которая успешно купировалась приемом ИАПФ эналаприл 2,5 мг х 2 раза в день перорально перманентно длительно.
Тошнота наблюдалось у 12 больных, успешно купирована приемом метоклопрамида 10 мг х 4 раза в день перорально длительно у 8 больных, 4 больным была проведена противорвотная терапия ондансетроном 16 мг в сутки парентерально, до купирования симптомов с дальнейшим поддерживающим режимом 8 мг в сутки перорально.
Инфекции мочевыводящих путей отмечена у 14 больных лечение проводилось нитроксолином 600 мг х 3 раза в сутки перорально, в 9 случаях, на 7-10 день лечения наступало полное выздоровление, у 5 пациентов не принесло должного эффекта, проводилась терапия урофосфаболом в сочетании с уросептиками, однако у 3 больных сохранялась стойкая бактериурия в связи, с чем лечение Абиратероном было остановлено, у 2 больных во время проведения высокодозной антибактериальной терапии было отмечено стойкое повышение креатинина, в связи с чем лечение Абиратероном также было прекращено.
Стенокардия отмечена у 6 больных, в 5 случаях успешно купировалась пероральным приемом нитроглицерина, в одном случае введение нитроглицерина было парентеральным.
В общем, имели место предполагаемые побочные эффекты данного режима ХТ, контролируемые этиотропной и симптоматической терапией.


Проявление токсичности режима монотерапии Абиротероном  

Качество жизни пациентов при монотерапии Абиратероном представлено ниже:


Характеристика динамики болевого статуса больных в группе монотерапии
Абиратероном 

Как видно из полученных данных количество пациентов, не требующих приема аналгетических препаратов, увеличилось на 13 человек 30,9%  на фоне проводимой терапии. В тоже время мы смогли добиться полного отказа от регулярного приема наркотических препаратов у 1 больного, 1 больной ранее регулярно получавший наркотическую анальгезию не смог полностью отказаться от приема наркотических препаратов, но снизил прием до 1 раза в сутки (ранее получал 2 раза в сутки), 3 больных ранее получавших нерегулярную наркотическую анальгезию, смогли полностью от нее отказаться в пользу не наркотической.
Положительная динамика в данной группе наблюдалась также и в изменении статуса активности больных.


Динамика статуса активности больных в группе монотерапии Абиратероном

Изменение статуса активности в положительную сторону произошло у 6 пациентов (14,2%).
Таким образом, последовательное назначение таксанов – доцетаксел  (Таксотер) в первой линии, кабазитаксел  во второй  линии, абиратерон во 2 и 3 линии терапии – позволяет увеличить продолжительность жизни больных с метастатическим РПЖ и повысить качество их жизни.