Таксаны в лечении кастрационно-резистентного рака предстательной железы

В РФ число мужчин с заболеванием рака предстательной железы (РПЖ) в 2012 г. составило 29082, тогда как в 2000 г. было выявлено 11580 [2]. Несмотря на значительное увеличение числа больных с ранними формами заболевания, 49,6% пациентов на период выявления заболевания имеют местно-распространённые и метастатические формы, в лечении которых показана гормональная терапия (ГТ) [3]. Применением ГТ удается достичь стабилизации заболевания более чем у 80% пациентов, но среднее время до прогрессирования на фоне проводимой ГТ составляет около 2-х лет [1]. В течение длительного времени ни один цитостатический препарат и поликомпонентные схемы не оказывались эффективными при лечении КРРПЖ [8,11]. В 2008 г. было завершено рандомизированное исследование III фазы TAX 327, включающее анализ терапии 1006 пациентов, страдающих КРРПЖ. В этом большом рандомизированном многоцентро-вом исследовании сравнивались 2 различных режима лечения доцетакселом и комбинацией митоксантрона и преднизолона. Было зарегистрировано увеличение продолжительности жизни при лечении доцетакселом [6]. В нашей стране проведено исследова-ние TANDEM, которое полностью подтвер-дило эффективность доцетаксела при КРРПЖ [4]. С целью изучения возможностей повы-шения эффективности химиотерапии путем комбинации ее с ГТ было проведено исследо-вание SWOG 9916, результаты которого опубликованы в 2004 г. [10]. В данном исследовании выявлено до-стоверное улучшение отдаленных результатов лечения у больных, получавших терапию до-цетакселом в комбинации с эстрамустином (продолжительность жизни – 17,5 мес. в 1-й группе и 15,6 мес. – во 2-й, р=0,02; время до прогрессирования – 6,3 и 3,2 мес. соответ-ственно, р <0,001). Однако, несмотря на луч-шие результаты терапии в 1ой группе, эта схема не была рекомендована в практику из-за серьезных нежелательных явлений. Соче-тание же цитостатической терапии с другим вариантом ГТ (медикаментозная или хирур-гическая кастрация) является целесообразным [7]. Несмотря на достоверный положительный эффект доцетаксела до настоящего вре-мени продолжаются попытки повышения эффективности лечения путём сочетания его с другими цитостатиками. Цель исследования ‒ оценка эффективности монотерапии двух лекарственных форм доцетаксела против комбинации доцетаксела с этопозидом в лечении КРРПЖ и оценка эффективности второй линии терапии кабазитакселом.
Задачи исследования:

• Изучить противоопухолевую активность двух лекарственных форм доцетаксела;
• Сопоставить эффективность доцетаксела и его комбинации с этопозидом;
• Провести оценку побочных токсических эффектов изучаемых режимов;
• Оценить изменение качества жизни больных на фоне проводимого лечения.

Материал и методы В исследование включено 48 пациентов с метастатическим КРРПЖ.
Больные были разделены на 4 группы:
‒ первая группа (n=13) получала доцетаксел (таксотер) и преднизолон;
‒ вторая группа больных (n=13) получала доцетаксел (таутакс) и преднизолон;
‒ третья группа (n=11) получала доцетаксел (таксотер), преднизолон и этопозид;
‒ четвертая группа больных (n=11) получала доцетаксел (таутакс), преднизолон и этопозид.
Доцетаксел у всех больных применяли в дозе 75 мг/м2 поверхности тела каждые 3 недели на фоне преднизолона 5 мг 2 раза в сутки, а этопозид с 1-го по 5-й день в дозировке 100мг/м2 поверхности тела. У всех пациентов к началу лечения имелось морфологическое подтверждение диагноза. Кастрационный уровень тестостерона у всех больных был < 1,7 нмоль/л – доминирующее условие наличия факта гормональной резистентности. Средний уровень простат-специфического антигена (ПСА) составил 268,7 нг/мл. Данные по уровню ПСА в группах до лечения представлены в табл. 1.
Уровень ПСА в группах до лечения (таблица 1)

Результаты и обсуждениеКак составляющие качества жизни оценивался уровень болевого синдрома и статус активности. Уровень болевой градации измерялся по четырехбалльной шкале ВОЗ. Оценка общего состояния оценивалась по шкале Карновского. Данные качества жизни до лечения в группах отображены в табл. 2.
После проведенного лечения доцетакселом отмечено увеличение степени активности пациентов по шкале Карновского: в груп-пе с активностью 80-100% количество пациентов увеличилось на 2 за счет перевода в нее 2 больных из группы с активностью 50-60%, группа с активностью 60-70% не изменилась. После лечения доцетакселом в комбинации с этопозидом изменение активности больных примерно одинаковое. В группу наиболее активных больных перешел 1 человек из группы с активностью 60-70%, а количество больных в группе с активностью 50-60% не изменилось.
Статус активности больных в группах с использованием доцетаксела(таблица 2)

У большинства больных имелся болевой синдром. Категории больных были следующие: у 15 больных градация боли соответствовала 0, у 23 ‒ 1, у 7 ‒ 2 и у 3 ‒ 3. Большинство пациентов (68,8%) нуждалось в анальгезирующей терапии.
Уменьшение или купирование болевого синдрома после проведенного лечения были примерно одинаковыми в обеих группах: группа пациентов с градацией боли 0 увеличилась на 19,2% после лечения доцетакселом и на 18,4% после лечения доцетакселом и этопозидом; группа с градацией боли 1 уменьшилась на 11,6% после терапии доцетакселом и на 13,3% после комбинации с этопозидом; в группе больных с градацией боли 2 количество пациентов после лечения не изменилось. Также стоит отметить, что после проведенного лечения больные с выраженным болевым синдромом (градация боли 3) не нуждались в опиатных анальгетиках.
Традиционным основополагающим критерием ответа на лечение рака предстательной железы является динамика уровня ПСА крови. Динамика уровня ПСА после лечения представлена в табл. 3.
У большей части больных в группе монотерапии доцетакселом (42,4% и 23,1%) отмечено снижение ПСА на 50% и 80% соответственно, стабилизация уровня ПСА выявлена у 17,1%, а прогрессирование ПСА у 19,2%. После лечения доцетакселом и этопозидом снижение уровня ПСА на 50% и 80% было отмечено у 54,5% и 22,7% пациентов, стабилизация ПСА у 13,6%, а прогрессирование ПСА у 9,2%.
Динамика уровня ПСА в группе монотерапии доцетакселом и в группе доцетаксела и этопозида(Таблица 3)

Таким образом, общий ответ на лечение в виде снижения уровня ПСА более чем на 50% в группе больных, получавших доцетаксел с этопозидом, составил 77,2% (17 больных).
Было отмечено, что у 17 пациентов с положительной динамикой ПСА произошла стабилизация патологических процессов в костной и лимфатической системах. У одного пациента со стабилизацией уровня ПСА от-мечено прогрессирование со стороны костных метастазов, усиление болевого синдрома. У пациентов с прогрессированием ПСА также прогрессировали метастазы в костях, лимфо-узлах, внутренних органах.
Положительный ответ на лечение доцетакселом у больных с метастазами в костях имелся в десяти случаях из пятнадцати (66,7%). Отмечалась стабилизация патологических процессов в костном метастатическом очаге по данным остеосцинтиографии. Фиксировалось отсутствие новых очагов накопления радиофармпрепарата по окончании лечения. Значительная часть пациентов, входивших в данное исследование (42,8%), имели генерализованный костный метастатический процесс, соответствующий критериям Soloway 3-4.
Органные очаги были обнаружены в печени и легких. Оценка регрессии проводилась согласно критериям системы RECIST. Среди пациентов с метастазами в печень эффект регрессии получен у одного пациента: произошло уменьшение на 75% количества и площади метастазов. Во втором случае отмечена стабилизация очагов в печени. У единственного больного с метастазами в легкие зарегистрирована стабилизация метастатического поражения в течение 5 месяцев с после-дующей тенденцией к медленному прогрессированию.
Определяющим критерием эффективности химиотерапии является продолжительность жизни больных с первого дня начала химиотерапии, которая составила в группе монотерапии доцетакселом 15,4 мес., с 95%-м доверительным интервалом.
Применение доцетаксела позволило повысить показатель статуса активности у четверых (15,4%) пациентов (p=0,06), что в сочетании с 38,9% больных, которым удалось уменьшить уровень болевого синдрома (p<0,05), показывает его положительное влияние на улучшение качества жизни больных ГРРПЖ с метастатическим поражением лимфатических узлов, внутренних органов и костей скелета.
Таким образом, общий объективный ответ на лечение составил 68,2% (15 больных).
Ответ на лечение пациентов с метастазами в костной системе имелся в девяти случаях из четырнадцати (64,3%).
Применение комбинированной терапии доцетаксела с этопозидом позволило повысить показатель статуса активности всего лишь у одного (4,5%) пациента, несмотря на достаточно мощный аналгезирующий эффект этой схемы (40% больных), (p<0,05).
Продолжительность жизни больных после окончания лечения составила в группе комбинированной терапии доцетакселом и этопозидом 8,9 месяца с 95%-м доверительным интервалом.
Из-за выраженной миелоидной токсичности схемы комбинированной цитостатической терапии четверым больным было прекращено лечение. Редукция доз препаратов была проведена в 9 случаях по причине тяжелой нейтропении (7) и прогрессирующей анемии (2). Одному пациенту было прекращено лечение из-за спровоцированной отеками, рвотой сердечной недостаточности. Влияние терапии в группах на градацию боли представлено в табл. 4.
Динамика болевого статуса(Таблица 4)

Полностью отказаться от приема наркотических препаратов с целью обезболивания смогли 7,7% больных после терапии доцетакселом и 4,5 % пациентов после применения доцетаксела и этопозида. В целом следует отметить снижение градации болевого синдрома у 38,9% (7 из 18) пациентов в группе лечения доцетакселом и у 40% (6 из 15) пациентов в группе лечения доцетакселом и этопозидом. Аналгезирующий эффект зафиксирован в группах с выраженной степенью болевого синдрома, что свидетельствует о мощном анальгетическом действии проведенной терапии.
Активное изучение более эффективных альтернатив привело к тому, что в качестве возможных вариантов проведения 2-й линии терапии у пациентов с КРРПЖ Европейской ассоциацией урологов рекомендуется целый ряд препаратов, в том числе и уже зарегистрированный в РФ кабазитаксел [13].
Химическая формула кабазитаксела отличается от формулы доцетаксела посредством изменения двух радикалов, что привело к отсутствию перекрестной резистентности к таксанам. Механизм действия основан на торможении деления и пролиферации опухолевых клеток за счет связывания и стабилизации тубулина – белка клеточных микротрубочек, необходимых для расхождения хромосом при делении клетки [13].
Результаты исследования III фазы TROPIC (Treatment of Hormone-Refractory Metastatic Prostate Cancer Previously Treated with a Taxotere-Сontaining Regimen) препарата кабазитаксел в комбинации с преднизолоном по сравнению с митоксантроном в комбина-ции с преднизолоном в лечении КРРПЖ (после терапии доцетакселом) были представлены в 2010 г., во время симпозиума по заболеваниям мочеполовой системы в рамках конгресса Американского общества клинических онкологов (ASCO). Данное многоцентровое рандомизированное регистрационное исследование III фазы проводилось с участием 755 пациентов с КРРПЖ, у которых было выявлено прогрессирование заболевания после химиотерапии на основе доцетаксела.
Результаты исследования TROPIC показали, что комбинация кабазитаксела с преднизолоном приводила к значительному снижению риска летального исхода на 30%, а медиана общей выживаемости составила 15,1 мес. по сравнению с 12,7 мес. в группе пациентов, получавших комбинированную терапию препаратом митоксантрон. Кроме того, у пациентов, получавших кабазитаксел в рамках комбинированной терапии, был значительно выше уровень ответа со стороны опухоли ‒ 14,4% по сравнению с пациентами, получавшими комбинированную терапию на основе митоксантрона ‒ 4,4% [5].
Через 2 года после начала лечения кабазитакселом 28% пациентов были живы, тогда как в группе больных, получавших митоксантрон, к этому сроку остались в живых только 17% больных. Существенно увеличился период без прогрессирования болезни – 2,8 мес. по сравнению с 1,4 мес. в контрольной группе [12].
В исследовании TROPIC наиболее частыми (≥10%) нежелательными явлениями 1 – 4-й степеней были анемия, лейкопения, нейтропения, тромбоцитопения, диарея, слабость, тошнота, рвота, запоры, астения, боль в животе, гематурия, боль в спине, анорексия, периферическая нейропатия, гипертермия, одышка, диспепсия, кашель, артралгия и алопеция. Самыми частыми (≥5%) нежелательными явлениями 3-4-й степеней у пациентов, получавших кабазитаксел, были нейтропения, лейкопения, анемия, фебрильная нейтропения, диарея, слабость и астения. Прекращение терапии в связи с развитием нежелательных явлений произошло у 18% пациентов, получавших кабазитаксел, и у 8% больных, получавших митоксантрон. Наиболее частыми не-желательными явлениями, приводившими к необходимости прекращения лечения в груп-пе больных, получавших препарат кабазитаксел, были нейтропения и почечная недостаточность [5, 9].
С целью профилактики фебрильных нейтропений ряд исследований
(German Compassionate Use Program – CUP) показали, что выполнение рекомендаций Американского общества клинической онкологии по профилактическому назначению стимуляторов лейкопоэза обеспечивает более чем двукратное снижение вероятности развития этого осложнения [5].
Летальные исходы по любой причине, за исключением прогрессирования болезни, в течение 30 дней с момента приема последней дозы исследуемого препарата отмечены у 18 (5%) пациентов из группы больных, получав-ших кабазитаксел, и у 3 (менее 1%) пациентов, получавших митоксантрон. Самыми распространенными нежелательными явлениями, приведшими к летальному исходу, были инфекции (n=5) и почечная недостаточность (n=4). Один летальный исход произошел вследствие обезвоживания и нарушения электролитного баланса, связанных с диареей [9].
Под нашим наблюдением с февраля 2013 г. находились 25 больных с КРРПЖ, у которых было зафиксировано прогрессирование заболевания после проведенной химиотерапии: ранее 8 из них получили 2 линии химиотерапии препаратами митоксантрон и доцетаксел и 17-ти пациентам была проведена 1 линия химиотерапии препаратом доцетаксел в стандартных дозах.
У 18 больных отмечено прогрессирова-ние опухолевого процесса. Среди них у 13 выявлены новые костные метастазы, у 3-х об-наружены и морфологически верифицированы метастазы в подвздошные и забрюшинные лимфоузлы, у 2-х зарегистрированы метастазы в легкие. У остальных 7 пациентов отмечено стойкое повышение уровня ПСА на фоне проводимой химиотерапии. Только 18 пациентов были переведены на следующую линии химиотерапии кабазитакселом. С учетом тяжести общего состояния 3 больным цитотоксическая терапия не была назначена, еще у 3 больных зафиксирована стойкая гематологическая токсичность и 1 больной отказался от продолжения химиотерапии.
До настоящего времени больным было проведено от 4 до 6 курсов химиотерапии кабазитакселом. Если говорить об эффекте, то снижение уровня ПСА зафиксировано у 10 пациентов. Частичная регрессия лимфоузлов отмечена у 1 больного, стабилизация процесса у 2 больных. Частичная регрессия костных метастазов зарегистрирована у 6 пациентов (продолжают получать препарат кабазитаксел по настоящее время), у 4-х больных – стабилизация процесса в костях и у 2-х больных с легочными метастазами также зафиксирована стабилизация процесса.
В связи с прогрессированием опухолевого процесса в костях после проведенных 4-х курсов лечения трое пациентов были переведены на другие варианты лечения, также у этих больных было зафиксировано стойкое повышение ПСА: у 1 больного после проведения 3-го курса и у 2 больных после 4-го курса терапии кабазитакселом.
Нежелательным явлением, отмеченным у всех больных, получивших более двух кур-сов кабазитаксела, была лейкопения 1-2-й степеней. Поэтому с целью профилактики фебрильной нейтропении 12 (66,6%) из 18 пациентов, получивших лечение, были назна-чены стимуляторы лейкопоэза. Гемостимули-рующая терапия позволила избежать серьез-ных осложнений. Случаев фебрильных нейтропений в наших наблюдениях не было. Лейкопения 3-4-й степеней отмечена только у 3 больных, и она была без тяжелых последствий. Ни у одного больного, получавшего кабазитаксел, лечение не было прекращено из-за токсических осложнений.
Заключение
Таутакс по сравнению с таксотером по-казал значительно более выраженную степень нежелательных побочных явлений при одинаковом количестве положительных эффектов. Последовательное назначение таксанов – доцетаксел (таксотер) в первой линии и кабазитаксел во второй – позволяет улучшить качество и увеличить продолжительность жизни больных с КРРПЖ и повысить качество их жизни. Следует отметить, что в настоящее время ни в одном из исследований не отмечено существенного увеличения продолжительности жизни больных и поиски наиболее эффективной схемы лечения в настоящее время продолжаются. Несмотря на разнообразие проводимых исследований, для постоянно растущего количества пациентов с КРРПЖ необходимы разработка и адаптация новых стратегий, ведущей из которых остается лекарственная терапия.

Сведения об авторах статьи:

Скворцова Татьяна Николаевна ‒ врач-онколог отделения химиотерапии ГБУЗ ГКБ № 57. Адрес: 105077, г. Москва, ул. 11-я Парковая, 32. Тел./факс (495) 465-95-81. E-mail: igorrusakov@mail.ru.
Мишугин Сергей Владимирович – к.м.н., зав. отделением онкоурологии ГБУЗ ГКБ № 57. Адрес: 105077, г. Москва, ул. 11-я Парковая, 32. Тел./факс (495) 465-95-81. E-mail: mordovin-posylka@mail.ru.
Грицкевич Александр Анатольевич – к.м.н., врач-онколог 2 онкологического отделения городского клинического онко-логического диспансера № 1. Адрес: 350040, г. Краснодар, ул. Димитрова, 146. Тел./факс 233-62-12.E-mail: grekaa@mail.ru.
Русаков Игорь Георгиевич – д.м.н., профессор, зам. главного врача по онкологии ГБУЗ ГКБ № 57. Адрес: 105077, г. Москва, ул. 11-я Парковая, 32. Тел./факс (495) 465-95-81. E-mail: igorrusakov@mail.ru.